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从Beovu获批看抗体半衰期问题
2020-04-01 访问次数:3496

  来源:生物制药 

2019年10月8日,FDA批准诺华Brolucizumab,用于治疗wet-AMD,商品名为Beovu。Brolucizumab是一种scFv抗体片段,是FDA批准的第83款抗体药物,也是第7款抗体片段药物。 

IgG可与FcRn受体结合,是新生儿获得母体抗体抵抗外来抗原入侵的主要方式,在成人中则可通过FcRn介导的胞内循环延长IgG的半衰期。

因此,治疗性抗体基本以IgG1、IgG2、IgG4为主,IgG3由于半衰期短一般不用于治疗性抗体药物。

附表 IgG 4种亚型的对比 

抗体亚型

IgG1

IgG2

IgG3

IgG4

血浆中含量

60-70%

20-30%

5-8%

1-4%

FcRn亲和力

血浆半衰期

21

21

9

21

FcγR亲和力

ADCC活性

C1q亲和力

CDC活性

铰链区灵活性

最弱

最强

生理作用

蛋白/病毒

细菌感染

蛋白/病毒

寄生虫? 


IgG与FcRn结合的过程,在胞外pH偏中性,内吞到内体中则为酸性。通过氨基酸突变改造,可以使IgG与FcRn的结合具有pH敏感性,达到特定的目的。如Alexion的二代C5抗体,经过突变降低与FcRn在低pH下的亲和力,从而减少内吞循环中的降解,提高半衰期。Ultomiris已于2018年底获得FDA批准。

附表 pH敏感型抗体技术平台 

技术平台

代表药物

技术实现途径

YTE

MedImmune

MEDI8897  (T1/2 100)

M252Y/S254T/T256E

Xtend

Xencor

XmAb20717

M428L/N434S


Genetech


N434A

SMART-Ig

Chugai

SA237


Sweeping  antibody

Alexion

Ultomiris



除了完整抗体,FDA历史上共批准83款抗体药物,其中只有7款为抗体片段药物。抗体片段由于缺少Fc,不能与FcRn结合,因而半衰期往往较短,那么这7款抗体片段都是什么情况呢?

 附表 FDA批准的抗体片段药物 

商品名

表达体系

结构

给药频率

药企

Lucentis

E.coli

IgG1 Fab

4周一次

罗氏/诺华

Cimzia

E.coli

PEG-Fab

4周一次

优时比

Blincyto

CHO

ScFv双抗

每天一次

安进

Reopro

Sp2/0

Fab


礼来

Praxbind

CHO

IgG1 Fab

一次性

BI

Lumoxiti

E.coli

Fv-毒素

D13530

阿斯利康

Beovu

E.coli

scFv

3月一次

诺华

Cablivi

E.coli

纳米抗体

每天一次

赛诺菲 


Reopro、Cablivi是由于特殊适应症选择了抗体片段结构。如Reopro结合血小板糖蛋白IIb/IIIa,用于血管形成术的预防心肌缺血。Cablivi结合vWF,用于治疗aTTP。结合后与靶蛋白的半衰期类似,多余的药物则随肾小球滤出。所以尽管其蛋白本身降解很快,但结合到靶蛋白后反而相对稳定,反而增加了安全性。其次,该类疾病不同于维持治疗,因而相对较短的半衰期并不是太大的问题。

Lucentis、Beovu则由于独特的给药途径,作为wet-AMD药物,两者由玻璃体给药。玻璃体内环境与血液不同,不存在很强的降解酶类等,蛋白药物降解很慢。这种情况下,给药频率往往与药物浓度有关。如Brolucizumab(Beovu)分子量最小,但其摩尔剂量达到220nM,是Lucentis的22倍、Eylea的11倍。正因如此,Beovu才能达到3个月一次的给药频率。                                                             

Praxbind是达比加群酯抗体,用于达比加群酯用药过程中的急救,只需紧急逆转达比加群酯即可,因而不需要长半衰期。Cimzia为Fab,但经过PEG修饰延长了半衰期。

 

Lumoxiti比较特殊,其为一种免疫毒素,重链可变区与轻链可变区通过二硫键结合,重链可变区融合了多肽毒素。由于这种毒素毒性很强,会直接杀死表达它的CHO细胞等,因此无法使用哺乳动物细胞表达。而完整抗体由于复杂的结构和翻译后修饰,需要动物细胞表达。因此,免疫毒素一般采用dsFv的结构形式,通过细菌(大肠杆菌)来表达。即Lumoxiti是由于工艺问题,倾向于采用片段结构。 

    

Blincyto是一种双抗,靶向CD3/CD19,由2个scFv组成。其较短的半衰期决定了其每天给药的复杂方式。这本身是由于双抗工艺本身的发展过程绝对的,未来将更多的以携Fc形式的双抗为主。


小编总结

一般来讲,较长的半衰期是治疗抗体的共同目标,与FcRn结合的完整抗体是主要的形式。抗体片段各有各的特殊情况,不需要较长半衰期、特殊给药途径保证了半衰期、与靶蛋白结合延缓降解速率等。Brolucizumab通过玻璃体给药,不需要通过Fc来延长半衰期。反之,玻璃体给药体积很小,通过采用更小片段的scFv并提供浓度。            

Brolucizumab的摩尔剂量达到了极致,为Lucentis的22倍、Eylea的11倍,从而将给药周期延长到3个月一次。

曾经被寄予厚望的PDGF靶向aptamer药物Fovista折戟,诺华最终还是通过VEGF的biobetter药物,试图逆转Lucentis对Eylea的劣势。

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