绝大多数与肿瘤相关的死亡都是由于恶性肿瘤引起的，更具体的讲，其中90%的死亡是由于恶性肿瘤的转移灶所导致。肿瘤细胞主要通过人体循环系统向远端扩散，在转移中肿瘤细胞需要排除万难才能得以生存。这个过程主要发生在“早期转移生态位”中，即肿瘤细胞进入微脉管系统最初的几个小时内。在此期间肿瘤细胞需要抵御免疫系统的攻击、抑制因丧失细胞外基质粘附力而导致的凋亡以及对抗血液动力学的机械应力，这些过程对于肿瘤细胞的转移扩散至关重要。深入了解研究肿瘤细胞血管转移过程中涉及的机制，对制定预防和治疗癌症细胞扩散的应对策略具有重大意义。
肿瘤细胞的生存之法
一、“抵御”免疫系统的攻击 在实体瘤中，肿瘤细胞尚处在一个可抑制机体肿瘤免疫的免疫抑制微环境中。但当肿瘤细胞离开原发灶进入血管循环，就会重新暴露于具有大量主动免疫监视功能的免疫细胞环境中。自然杀伤细胞（NK细胞）作为先天免疫系统中的一部分，在肿瘤免疫监测和抗肿瘤活性中起着核心作用。 在血管循环过程中肿瘤细胞采用多种方法抑制NK细胞的抗肿瘤活性（图1和表1）：部分肿瘤细胞通过金属蛋白酶介导裂解脱落NKG2D的配体（MICA、MICB），使得肿瘤细胞表面与NK细胞结合的配体数减少；肿瘤细胞还可分泌TGFβ、前列腺素E2、腺苷等免疫调节因子来抑制NK细胞活性；此外肿瘤细胞还能通过包被活化的血小板来逃避NK细胞的捕获，在这里，血小板不仅可以包裹肿瘤细胞从物理上屏蔽NK细胞，还能通过下调NK细胞上的NKG2D、释放TGFβ、暴露NK细胞抑制性配体（如：糖皮质激素诱导的TNF相关配体）来抑制NK细胞活性。除此之外血小板还可将正常的MHCⅠ类分子转移至肿瘤细胞表面，使肿瘤细胞得以逃避T细胞的捕获。 图1.血管内肿瘤细胞的存活机制 表1.促进血管内肿瘤细胞存活的分子机制
二、抑制失巢凋亡 当细胞与细胞外基质或其他细胞失去接触时则会触发细胞程序性死亡，即为细胞的失巢凋亡。失巢凋亡的意义就在于防止细胞异位移植。然而肿瘤细胞在脱离原发灶，进入血管循环进行转移侵袭时，其具有抗细胞失巢凋亡的能力。 肿瘤细胞在失去依赖性的接触时，利用多种途径抑制失巢凋亡（图1和表1）：形成微团聚体能够显著降低肿瘤细胞失巢凋亡；卵巢癌细胞通过上调整合素β1的表达来激活锌指转录因子ZNF304，促进肿瘤细胞的抗失巢凋亡抗性；整合素经由肿瘤细胞核内体脱落，可募集FAK并诱导激活下游信号通路以到达抗失巢凋亡的作用；此外，肿瘤细胞通过上调酪氨酸激酶受体（如：胰岛素样生长因子1、ERBB2或原肌球蛋白受体激酶B），激活P13K\Akt信号通路和Ras-Raf-Mek-Erk通路以抵抗失巢凋亡，从而达到促进肿瘤细胞迁移、侵袭的目的；肿瘤细胞在血管内循环时还可诱导激活转录因子4（ATF4）进而激发启动细胞的保护自噬程序、促进细胞保护性抗氧化酶血红素加氧酶1（HO-1）的表达，最终达到对细胞失巢凋亡的抵抗。 三、对抗机械应力 肿瘤细胞在血管循环中会受到来自流动的血液直接施加的流体剪切力和目的器官微脉管的机械变形的机械力。而这些机械应力是导致大部分进入血管循环的肿瘤细胞死亡的原因。 有多种机制可以保护肿瘤细胞免受机械应力的侵扰（图1和表1）：肿瘤细胞在进入血管中能诱导血小板和凝血因子的活化，迅速形成肿瘤细胞-血小板微聚集体，从而对循环中的肿瘤细胞形成物理屏蔽保护；也有研究表明，肿瘤细胞可产生因机械引力所导致的细胞死亡自治机制。如人乳腺癌细胞受机械应力刺激时会过表达无活性的跨膜通道蛋白pannexin-1，当其与野生型pannexin-1共表达时，可增强通道释放ATP。ATP能够激活P2Y受体，并以自泌体的方式诱导信号传导，从而达到抑制肿瘤细胞因受机械应力而导致的细胞凋亡。 肿瘤细胞在脱离原发灶，进入血管循环的过程中，需要利用不同的方法增强它的存活能力，以促进肿瘤的转移与侵袭。Hong Senlian团队用CD22和选择素的聚糖配体对NK细胞进行修饰，促进了NK细胞对B淋巴瘤细胞的靶向杀伤及改善肿瘤细胞的迁移[2]；此外有团队通过减少原位乳腺肿瘤中AKT和ERK1、ERK2的磷酸化，抑制小鼠体内荷瘤生长及转移灶的形成[3]；前文可知血小板可促进肿瘤细胞的转移，Lucotti等研究发现，长期服用阿司匹林可通过抑制血小板衍生的COX-1和血栓烷A2来阻止癌细胞的转移。总的来说，通过了解在肿瘤细胞转移过程中起到积极作用的分子机制，制定相对应的治疗方案抑制肿瘤细胞转移，可解决肿瘤患者面临的窘境。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。
参考文献： [1] Strilic B , Offermanns S . Intravascular Survival and Extravasation of Tumor Cells.[J]. Cancer Cell, 2017, 32(3):282-293. [2] Hong Senlian,Yu Chenhua,Wang Peng et al. Glycoengineering of NK Cells with Glycan Ligands of CD22 and Selectins for B-Cell Lymphoma Therapy.[J] .Angew Chem Int Ed Engl, 2020, undefined [3] Romero-Trejo Daniel,Mejía-Rodríguez Rosalinda,Sierra-Mondragón Edith et al. The systemic administration of neural stem cells expressing an inducible and soluble form of growth arrest specific 1 inhibits mammary gland tumor growth and the formation of metastases.[J] .Cytotherapy, 2020, undefined: undefined. [4] Lucotti Serena,Cerutti Camilla,Soyer Magali et al. Aspirin blocks formation of metastatic intravascular niches by inhibiting platelet-derived COX-1/thromboxane A2.[J] .J Clin Invest, 2019, 129: 1845-1862. |
